Kennis over de veiligheid van de meeste geneesmiddelen tijdens zwangerschap ontbreekt, ondanks frequent gebruik van medicatie tijdens zwangerschap en de mogelijke risico’s (op lange termijn) voor het kind. Aangezien klassieke placebo-gecontroleerde of gerandomiseerde klinische studies omwille van ethische redenen over het algemeen niet mogelijk zijn bij zwangere vrouwen, moet het potentieel van observationele, “real-world” data maximaal worden benut. Eind 2022 werd BELpREG ontwikkeld, een uniek register voor België waarbij (zwangere) vrouwen aan de hand van online vragenlijsten gegevens over o.a. hun medicatiegebruik tijdens zwangerschap en moeder-kinduitkomsten registreren.
Na aanmelding via www.belpreg.be ontvangen deelnemers om de 4 weken tijdens zwangerschap en tot 8 weken postpartum online vragenlijsten via mail, gevolgd door twee vragenlijsten op 6 en 12 maanden na de bevalling. Alle Nederlands-, Frans- en Engelstalige zwangere vrouwen van minstens 18 jaar die in België worden opgevolgd door een zorgverlener kunnen deelnemen. Bij voorkeur starten vrouwen zo vroeg mogelijk in de zwangerschap met hun deelname, al kunnen vrouwen op eender welk moment in de zwangerschap instappen. Vrouwen die geen geneesmiddelen gebruiken, kunnen ook deelnemen. Hun deelname is namelijk belangrijk om voldoende “controlepersonen” te verzamelen. De BELpREG-variabelen werden opgesteld in lijn met andere internationale registratie-initiatieven met als doel toekomstige datapooling mogelijk te maken. BELpREG wil dienst doen als een “early signal detection instrument”, om zo snel mogelijk teratogene effecten van geneesmiddelen te identificeren, maar even goed de veiligheid van geneesmiddelen tijdens zwangerschap aan te tonen. Zo wil BELpREG bijdragen aan veilig en rationeel gebruik van geneesmiddelen bij deze populatie.
Geneesmiddelen tijdens de zwangerschap: een complexe evenwichtsoefening
Zwangere vrouwen gebruiken regelmatig geneesmiddelen als gevolg van een chronische aandoening (bv. epilepsie, astma, diabetes, inflammatoire darmaandoeningen), een acute ziekte (bv. infectie) of ter preventie of behandeling van zwangerschapsgerelateerde aandoeningen of -kwaaltjes zoals pre-eclampsie of misselijkheid en braken. Recent onderzoek in België toonde aan dat 90% van de vrouwen minstens één terugbetaald geneesmiddel kreeg tijdens zwangerschap (1). Daarnaast weten we dat zwangere vrouwen ook regelmatig geneesmiddelen gebruiken die zonder voorschrift aangekocht kunnen worden, zoals paracetamol, zuurremmers (antacida) en laxeermiddelen (2). Uit onderzoek blijkt dat medicatiegebruik in de zwangere populatie de laatste decennia is toegenomen, ook tijdens het eerste trimester (1,3,4).
Nochtans zijn er voor slechts 10% van de geneesmiddelen op de markt voldoende gegevens in de literatuur te vinden over de veiligheid van het gebruik tijdens zwangerschap (5,6). Eerder is gebleken dat er gemiddeld 27 jaar (!) nodig is om een geneesmiddel met een ‘onbekend’ teratogeen risico toe te wijzen aan een specifieke (risico-)categorie (5). Voor sommige geneesmiddelen is aangetoond dat het gebruik tijdens zwangerschap risicovol kan zijn en kan leiden tot een grotere kans op aangeboren afwijkingen, miskraam, groeivertraging, farmacologische effecten bij de neonaat (bv. hypoglycemie of bradycardie), of ontwikkelingsstoornissen bij het opgroeiende kind. Enkele voorbeelden van teratogene geneesmiddelen zijn valproaat, isotretinoine, methotrexaat, topiramaat en NSAIDs. Wat de lange termijn risico’s voor het kind betreft, zijn de negatieve effecten van valproaat en topiramaat pas na decennia bekend geworden en werden ondertussen duizenden kinderen in utero blootgesteld aan deze middelen.
Bij het nemen van beslissingen over het al dan niet gebruiken van een geneesmiddel tijdens de zwangerschap dient er steeds een zorgvuldige benefit-risk-afweging gemaakt te worden waarbij o.a. rekening gehouden dient te worden met zowel de mogelijke risico’s van het niet behandelen van de maternale aandoening als de mogelijke risico’s verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel. Daarom hebben zwangere vrouwen én zorgverleners behoefte aan voldoende betrouwbare en eenduidige kennis over de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, inclusief van nieuwe medicatie.
‘Real-world’ data biedt opportuniteiten voor onderzoek naar geneesmiddelveiligheid tijdens zwangerschap
Onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap is uitdagend. Zwangere vrouwen worden doorgaans niet geïncludeerd in klinische studies als gevolg van ethische barrières. Eens een geneesmiddel op de markt is, zijn fabrikanten verplicht om de veiligheid ervan, ook tijdens zwangerschap, te monitoren (i.e., farmacovigilantie). Helaas is het voor fabrikanten moeilijk om (snel) voldoende betrouwbare gegevens over de veiligheid van het gebruik tijdens zwangerschap te verzamelen en de bijsluiter aan te passen (7). Bijgevolg moet men op zoek naar andere manieren om meer, én sneller, de noodzakelijke kennis hierover te verzamelen. Het gebruik van ‘real-world’ data voor onderzoek naar medicatieveiligheid tijdens zwangerschap biedt hier heel wat opportuniteiten.
De ‘real-world’ data kunnen op verschillende manieren worden verzameld. In landen zoals Noorwegen en Frankrijk maken onderzoekers gebruik van gelinkte gezondheidsdatabanken (bv. data verzameld door de ziekteverzekering). Het gebruik van dit soort gegevens heeft wel enkele beperkingen. Zo weet je niet of de medicatie effectief gebruikt werd, ontbreekt informatie over de zwangerschapsduur op het moment van geneesmiddelblootstelling, over de dosis en duur van het gebruik, en over mogelijke confounding of ‘verstorende’ maternale blootstellingen zoals het gebruik van geneesmiddelen zonder voorschrift of middelengebruik (tabak, alcohol en drugs).
Een andere manier om meer gedetailleerde ‘real-world’ data te bekomen is het verzamelen van gegevens aan de hand van (online) vragenlijsten die ingevuld worden door vrouwen tijdens en na de zwangerschap, en die op die manier één centraal, nationaal zwangerschapsregister vormen. Vrouwen zijn zelf het best geplaatst om gedetailleerde informatie over hun geneesmiddelblootstelling tijdens de zwangerschap te registreren (8). Het succes van het verzamelen van real-world data in een “zwanger-schapsregister” is afhankelijk van het aantal deelnemers; het komt er dus op aan om zoveel mogelijk (zwangere) vrouwen te motiveren om de vragenlijsten in te vullen. Gegevens van nationale zwangerschapsregisters kunnen nadien internationaal gepoold worden. Op die manier wordt de steekproef vergroot en kan sneller een uitspraak gedaan worden over medicatieveiligheid tijdens de zwangerschap.
Het zwangerschaps-register BELpREG in België
Tot voor kort was farmaco-epidemiologisch onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap in België onbestaande. In 2022 werd, met steun van de KU Leuven, het BELpREG-zwangerschapsregister opgezet (“BELgian pregnancy REGistry”) (9). Sinds januari 2024 is BELpREG beschikbaar in zowel het Nederlands, Frans als Engels, en bijgevolg nationaal uitgerold (10).
In BELpREG delen (zwangere) vrouwen hun ervaringen met hun zwangerschap, gebruik van medicatie, vaccins, vitamines, supplementen en andere gezondheidsproducten, en de gezondheid van zichzelf en het kind aan de hand van online vragenlijsten. Elke zwangere vrouw, ouder dan 18 jaar, die Nederlands, Frans of Engels spreekt, kan zich via www.belpreg.be aanmelden voor deelname. Na het geven van een digitale geïnformeerde toestemming en het invullen van de eerste vragenlijst, ontvangen deelnemers elke 4 weken een (opvolg)vragenlijst via e-mail, en dit tot 8 weken postpartum. Op 6 en 12 maanden na de bevalling volgen nog twee vragenlijsten waarin gepeild wordt naar de gezondheid en ontwikkeling van het kind.
Vrouwen hoeven géén (chronische) geneesmiddelen te gebruiken om te kunnen deelnemen. Bij voorkeur starten vrouwen zo vroeg mogelijk tijdens de zwangerschap met hun deelname, al kunnen ze op elk moment instappen. BELpREG focust niet op één specifiek geneesmiddel of ziekte, en is bijgevolg een generiek register. BELpREG wil ook gegevens verzamelen van controlepersonen die geen ziekte hebben of geen geneesmiddel(en) of gezondheidsproducten gebruiken. In toekomstige analyses is een controlegroep noodzakelijk om te kunnen inschatten of het gebruik van een geneesmiddel, en/of de onderliggende ziekte, al dan niet een/het verhoogd risico geeft op negatieve gevolgen.
BELpREG heeft zo veel mogelijk deelnemers nodig om tot nieuwe kennis over medicatieveiligheid tijdens zwangerschap te komen. Elke case en blootstelling is belangrijk om te verzamelen in BELpREG. Zo kunnen zwangere vrouwen, door het delen van hun ervaringen, toekomstige zwangeren helpen. Daarom willen we vragen om BELpREG bekend te maken bij én zwangeren te motiveren tot deelname.
Mededeling
De onderzoeksactiviteiten van M. Ceulemans worden ondersteund door KU Leuven Interne Fondsen. BELpREG werd opgericht met steun van de KU Leuven Interne Fondsen, en wordt ondersteund door Tilman en KelaPharma. De auteur wil graag het BELpREG team en de stuurgroepleden bedanken voor hun bijdrage bij de realisatie van het BELpREG register (i.e., Laure Sillis, prof. dr. Veerle Foulon, prof. dr. Karel Allegaert, prof. dr. Annick Bogaerts, prof. dr. Maarten De Vos, prof. dr. Titia Hompes, prof. dr. Anne Smits, prof. dr. Kristel Van Calsteren en prof. dr. Jan Verbakel).
