Wetenschappers van de Universiteit Antwerpen en KU Leuven hebben ferroptose, een specifieke vorm van ijzerafhankelijke celdood, geïdentificeerd als een belangrijk mechanisme achter ischemie-reperfusieschade bij orgaantransplantaties. Hun studie, gepubliceerd in het tijdschrift Cell, toont aan dat de nieuwe molecule FXT-001 orgaanschade tijdens transplantatie aanzienlijk kan beperken in preklinische modellen van lever- en longtransplantatie.

Orgaantransplantatie redt jaarlijks duizenden levens, maar het tekort aan kwalitatieve donororganen blijft groot. Volgens de onderzoekers overlijdt 10 tot 20 procent van de patiënten op de wachtlijst nog vóór een geschikt orgaan beschikbaar komt. Om de donorpool uit te breiden, gebruiken transplantatieteams steeds vaker organen met een hoger risicoprofiel, bijvoorbeeld afkomstig van oudere donoren of van donoren met een minder gezonde levensstijl.

Die organen zijn extra gevoelig voor ischemie-reperfusieschade (IRI), een vorm van weefselschade die ontstaat tijdens het transplantatieproces wanneer de bloedtoevoer eerst wordt onderbroken en daarna opnieuw wordt hersteld. Daarbij ontstaat een cascade van oxidatieve stress, ontsteking en celdood die de werking van het orgaan ernstig kan aantasten.

De Belgische studie identificeert ferroptose als een centrale factor in dat proces bij lever- en longtransplantaties. Ferroptose is een gereguleerde vorm van celdood die afhankelijk is van ijzer en gepaard gaat met lipidenperoxidatie van de celmembranen.

“We stelden vast dat lipidenperoxidatie, het kenmerk van ferroptose, zeer vroeg na reperfusie piekt en samenloopt met orgaanschade bij getransplanteerde patiënten”, zegt prof. Tom Vanden Berghe, hoofd van het Cell Death Signaling lab aan de Universiteit Antwerpen. “Dit zorgt voor een duidelijk therapeutisch venster waarin we kunnen behandelen.”

Het onderzoeksteam ontwikkelde FXT-001, een ferroptoseremmer die beschermt tegen lipidenperoxidatie en ijzergestuurde reacties in de cellen reguleert. Volgens de onderzoekers onderscheidt de molecule zich van eerdere experimentele ferroptose-inhibitoren doordat ze stabiel, veilig en geschikt zou zijn voor klinisch gebruik.

In modellen met varkenslevers leidde FXT-001 tot minder orgaanschade en een verbeterde stofwisseling. Bij menselijke donorlongen die afgekeurd waren voor transplantatie verminderde het middel de waterophoping buiten de bloedvaten en bleef de elasticiteit van de longen behouden.

De analyse van stalen van 116 patiënten die een levertransplantatie ondergingen, bevestigde bovendien dat lipidenperoxidatie samenhangt met vroegtijdige leverschade na transplantatie.

“Na tien jaar onderzoek van deze varkensmodellen hebben we voor het eerst een significante verbetering gezien van de werking van organen met een hoger risicoprofiel”, zegt prof. Nicholas Gilbo, arts en coauteur van de studie. “Het afremmen van ferroptose tijdens het bewaren van organen biedt aanzienlijke mogelijkheden om het aanbod van donororganen veilig uit te breiden.”

Ook prof. Arne Neyrinck, eveneens coauteur, spreekt van veelbelovende resultaten. “In de transplantatiegeneeskunde zien we maar zelden geneesmiddelen met zo’n grote beschermende impact.”

Volgens de onderzoekers wordt intussen gewerkt aan een volgende generatie moleculen, FXT-002 en FXT-003, met verbeterde farmacokinetische en veiligheidsprofielen.

Het onderzoek, gesteund door het SBO-programma van het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO), leidde tot de oprichting van de spin-off FiriX Therapeutics, een initiatief van het VIB en de universiteiten van Antwerpen en Gent.

Volgens de onderzoekers reikt het potentieel van ferroptoseremmers verder dan transplantatiegeneeskunde alleen. Ischemie-reperfusieschade speelt ook een belangrijke rol bij onder meer hartinfarcten, beroertes, ernstige trauma’s en grote vaatchirurgie.

“Elke situatie waarin de bloedstroom tijdelijk wordt onderbroken, kan dit soort schade veroorzaken”, aldus prof. Tom Vanden Berghe. “Samen vormen deze aandoeningen een van de grootste lacunes in de acute geneeskunde.”